Melanomi Farmaco-Resistenti: Nuove Speranze

Un tumore avanzato è un ecosistema complesso. Sebbene derivi da una singola cellula, evolve e cresce fino a contenere diverse sottospecie di cellule che variano notevolmente nei loro tratti genetici e comportamentali. Questa eterogeneità cellulare è ciò che rende i tumori avanzati così difficili da trattare. Nel numero on-line di ieri di “Cancer Cell”, un team internazionale di scienziati guidati congiuntamente dai professori Colin Goding del Ludwig Institute for Cancer Research, che ha sede presso l’Università di Oxford e Jos-Neptuno Rodriguez-Lopez presso l’Università di Murcia, (Spagna) ha descritto una strategia terapeutica che manipola un meccanismo di guida dell’eterogeneità per trattare il melanoma avanzato. I loro studi preclinici dimostrano che la strategia, che impiega una nuova molecola farmacologica in combinazione con un chemioterapico esistente, è altamente specifica per le cellule di melanoma ed efficace contro i tumori che resistono a tutte le altre terapie.

Se diagnosticato precocemente, il melanoma è relativamente facile da trattare, ma nelle sue ultime fasi, può diventare un cancro testardo e mortale. Fino a circa un decennio fa, i pazienti sono sopravvissuti solo fino a sette mesi dopo l’inizio del trattamento. Da allora, le terapie come il Vemurafenib, che prendono di mira specificamente le proteine ​​essenziali per la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule di melanoma, hanno prolungato la vita di alcuni pazienti. Ma solo la metà circa risponde a queste terapie mirate e, anche in quei pazienti, il ​​tumore comincia a resistere alla terapia entro sei/nove mesi.

Per bypassare questa resistenza, i ricercatori hanno sviluppato una strategia che spinge essenzialmente i sottotipi di cellule di melanoma a non dividersi, rendendoli quindi suscettibili alla chemioterapia, per diventare vulnerabili a un farmaco mirato. Per sviluppare la loro terapia, gli scienziati hanno prima proiettato una serie di molecole fino a trovarne una che aumentasse l’espressione del MITF, un gene master che, ad alti livelli, spinge le cellule di melanoma a proliferare e ad esprimere una proteina nota come “tirosinasi” che alimenta la produzione di pigmento. Il team spagnolo ha poi sintetizzato una nuova molecola chiamata TMECG che è letale solo quando viene modificata chimicamente dalla tirosinasi. Quando viene attivata dalla tirosinasi, la molecola TMECG “sconvolge” il macchinario proteico di divisione cellulare e così le cellule velenose si moltiplicano rapidamente. “La potenza della terapia,” ha dichiarato il Professor Jos-Neptuno Rodriguez-L-pez, PhD, capo della squadra spagnola presso l’Università di Murcia, “è che la molecola TMECG è attivata da un processo che è specifico per le cellule pigmentate, ma non per le altre cellule. Quindi, prima il Metotrexato sensibilizza le cellule di melanoma agli effetti della TMECG, poi la molecola viene elaborata e attivata dal Tyrosinase per formare un composto attivo che uccide le cellule in rapida divisione. Ancora meglio, il Metotrexato infligge poi un secondo colpo alle cellule di melanoma spingendole fondamentalmente a suicidarsi attraverso un meccanismo molto specifico“.

I ricercatori hanno inoltre scoperto che il trattamento combinato ha efficacemente distrutto le cellule di melanoma in coltura, anche quelle derivate da tumori di pazienti resistenti alle terapie mirate con Vemurafenib e altri. Inoltre ha anche soppresso in modo significativo i tumori in un soggetto cavia e alcune metastasi in un altro. Nelle cavie, la combinazione di trattamento non sembra ferire altre cellule pigmentate, come ad esempio le cellule sane della pelle o quelle dell’iride o della retina, probabilmente perché le cellule non sono in fase di rapida proliferazione. I ricercatori stanno perfezionando il nuovo composto per migliorare il suo profilo farmacologico e capire come somministrarlo correttamente al corpo umano.

“Pensate a ciò che si vuole idealmente da una terapia del cancro,” ha detto il Professor Colin Goding, PhD, membro del Ludwig Institute for Cancer Research che ha sede presso l’Università di Oxford. “Si desidera una terapia che affronti l’eterogeneità delle cellule tumorali, che sradichi la loro tendenza a diventare invasive, che funzioni sulle cellule che sono resistenti ad altre terapie e che miri solo le cellule tumorali e non alle altre: penso che abbiamo raggiunto tutti questi obiettivi“.

“Inducendo il melanoma a differenziarsi, usando un farmaco chemioterapico vecchio, Saez-Ayala e colleghi hanno usato una proteina espressa ad alti livelli come conseguenza di tale differenziazione per trasformare fondamentalmente una molecola in un assassino di melanomi“, ha dichiarato il Dottor Antoni Ribas, Professore di Medicina presso l’Università della California di Los Angeles e del Jonsson Comprehensive Cancer Center di Los Angeles. “Sulla base dei loro dati preclinici, credo che questo approccio in due fasi possa essere una buona premessa per il trattamento del melanoma“.

“Eppure” aggiunge Goding, “le cellule tumorali sono così mutevoli che alcune cellule di melanoma inevitabilmente potranno sviluppare una resistenza alla terapia: ovviamente ce lo aspettiamo e la ricerca futura dovrà dimostrare che può essere combinata con altre terapie antitumorali per aggirare tale resistenza. È così che dovremmo pensare la terapia del cancro. La complessità della malattia è tale che una qualsiasi terapia probabilmente non lavorerà da sola, ma se si uniscono terapie complementari che funzionano in modo completamente diverso, allora penso che la medicina abbia una possibilità“.

Per maggiori informazioni, visitate il sito del Ludwig Institute: http://www.licr.org/

22 giugno 2013

Autore | Daniela Bortolotti

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